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La proteína tipo bisagra puede abrir nuevas puertas en el tratamiento de la fibrosis quística

  • 2019-10-30


En las últimas décadas, las opciones de tratamiento para las personas con fibrosis quística han mejorado dramáticamente. Los medicamentos más nuevos, conocidos como potenciadores, se dirigen a una proteína llamada regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, que está mutada en personas con la enfermedad. sin embargo, si bien estos medicamentos pueden ayudar a algunas personas con cf, están lejos de ser perfectos. Además, los investigadores no han podido averiguar cómo funcionan realmente los medicamentos, hasta ahora.

Un nuevo estudio realizado por científicos de Rockefeller caracteriza, por primera vez, la interacción entre los potenciadores y la proteína que apuntan a la resolución atómica. la investigación, descrita en un informe reciente en Ciencias , muestra que dos compuestos distintos actúan sobre la misma región proteica, un hallazgo que apunta a estrategias para desarrollar fármacos más efectivos.

encontrar el punto de acceso

El regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es un canal que, cuando está abierto, permite que los iones cloruro entren y salgan de las células. cuando cftr está mutado, los iones no pueden fluir libremente, lo que lleva a cambios en la composición de los órganos internos que recubren el moco. Estos cambios pueden ser particularmente peligrosos en los pulmones, donde causan la acumulación de moco espeso, lo que a menudo conduce a dificultades respiratorias e infecciones persistentes.

Los potenciadores se utilizan para aumentar el flujo de iones a través de CFTR, mejorando algunos síntomas de fibrosis quística (cf). actualmente, solo uno de esos medicamentos, conocido como ivacaftor, está en el mercado; otro, llamado glpg1837, está ahora en desarrollo.

"ivacaftor puede mejorar la función pulmonar en aproximadamente un diez por ciento. Puede ayudar mucho, pero no es una cura y no todos responden", dice jue chen, william e. vado profesor "Así que hay mucho interés en desarrollar nuevos potenciadores".

Para alcanzar este objetivo, Chen y sus colegas investigaron cómo funcionan los potenciadores existentes. utilizaron la microscopía crioelectrónica, una técnica que emite electrones en una muestra congelada para revelar la arquitectura de la proteína a nivel atómico, para estudiar la estructura de cftr unido a ivacaftor o glpg1837. Sorprendentemente, los investigadores encontraron que las dos drogas se unen exactamente al mismo lugar en la proteína.

"Estos compuestos son desarrollados por dos compañías diferentes y tienen propiedades químicas muy diferentes. Pero logran llegar al mismo sitio", dice Chen. "Eso nos dice que esta es una región muy sensible y muy importante de la proteína".

mejores drogas, más acceso

Al analizar el "punto de acceso" donde se unían los dos potenciadores, los investigadores notaron una característica peculiar: esta área contenía bucles desenrollados dentro de la membrana que significan una estructura flexible. y esta flexibilidad, se dieron cuenta los investigadores, cumple una función práctica.

"Resulta que la región que identificamos funciona como una bisagra que se abre para permitir que los iones atraviesen el canal, por lo que su estructura debe ser flexible", dice Chen. "Los compuestos que estudiamos se unen a esa región, bloqueándola en una conformación de canal abierto para mejorar el flujo de iones. Así es como funcionan".

Con este conocimiento, los investigadores esperan crear compuestos que se dirijan directamente a la bisagra y hacer un trabajo aún mejor para mantener abierto el canal de iones. y mientras chen y sus colegas trabajan para el desarrollo de nuevos medicamentos, ella alienta a otros investigadores a hacer lo mismo. Espera que este tipo de competencia disminuya el costo de los potenciadores, haciendo que el medicamento esté disponible para una porción mucho mayor de pacientes.

"Ponemos en línea nuestros datos originales y damos la bienvenida a cualquiera para que los use", dice Chen. "porque si más investigadores lo usan, habrá más opciones de tratamiento disponibles, los precios bajarán y se ayudará a más personas".

Al reflexionar sobre este estudio innovador, Chen reconoce el trabajo de David c. Gadsby, quien falleció esta marcha. el patrick a. Profesor emérito de la familia Gerschel y jefe del laboratorio de fisiología cardíaca y de membrana, los primeros trabajos de Gadsby en CFTR sentaron las bases para gran parte de la investigación de Chen.

"hizo una serie de hermosos estudios funcionales de cftr, y fue una fuente de inspiración y conocimiento", dice ella. "Es una pena que no haya vivido para verlo. Le dedicamos este estudio".

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